Originalmente publicado en Biotecnología en Movimiento, una revista del Instituto de Biotecnología de la UNAM en Cuernavaca, México.
¿Qué es una vacuna?
En los términos más sencillos posibles, una vacuna es una mezcla derivada de uno o varios microbios (virus, bacteria, hongo, por citar ejemplos) o una porción de células que se multiplican descontroladamente (por ejemplo: cáncer) que busca estimular al sistema inmune de quien la recibe, para que produzca una respuesta de defensa efectiva ante una cierta enfermedad. Entre los retos actuales se encuentra el mantener la respuesta inmune, o enfocarla para favorecer el control de la enfermedad. Típicamente se investiga su eficacia en modelos de experimentación, los cuales se espera reproduzcan condiciones similares a las de la población en la que será aplicada.
Por sus capacidades, México podría situarse entre los sitios privilegiados en la investigación y desarrollo de nuevas vacunas. Por ello es necesario evaluar en mexicanos la eficacia y seguridad de las vacunas desarrolladas en otros países. Es pertinente además, evaluar cómo van cambiando (evolucionando, mutando) los agentes patógenos que perjudican especialmente a nuestros connacionales. El Centro de Investigación y Asistencia en Tecnología y Diseño del Estado de Jalisco (CIATEJ), A.C., formó la Dirección de Biotecnología Médica y Farmacéutica en 2009, donde se realizan proyectos de ciencia básica y aplicada para desarrollar o diseñar nuevos antígenos que lleven a la producción de vacunas, de tipo convencional o recombinante.
¿Por qué es necesario seguir buscando candidatos a una vacuna contra tuberculosis latente?
La tuberculosis (TB) sigue siendo un problema muy relevante en salud pública. Se calcula que a nivel mundial, en el 2013, nueve millones de personas contrajeron la TB, con más del 50 % de los casos en las regiones de Asia Sudoriental y el Pacífico Occidental, y un 25 % en África que, además, presentó las tasas más altas de incidencia y mortalidad en relación con el tamaño de la población. India y China constituyeron cerca de 30 % de los casos.
Un individuo puede estar infectado con el bacilo de Mycobacterium tuberculosis o bacilo de Koch sin presentar ningún síntoma (tuberculosis latente), gracias a la participación de su sistema inmune. En dicha circunstancia es muy importante que esa infección no se transforme en la enfermedad manifiesta, por lo que el control en estos individuos es un elemento importante para evitar el contagio a otras personas con otras enfermedades o aquéllos cuyo sistema inmune está debilitado, infectados con VIH, por ejemplo. La tuberculosis se contagia mediante exposición al bacilo por vía aérea, al contacto con personas con tuberculosis pulmonar, cuando tosen, hablan o estornudan. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), un tercio de la población estaría infectada en fase latente con Mycobacterium tuberculosis. La BCG (Mycobacterium bovis Bacillus CalmetteGuérin) es todavía la única vacuna aprobada por la OMS para paliar los daños ocasionados por la TB en humanos. La BCG es una vacuna viva atenuada, o sea un preparado de bacilos que se debilitaron en el laboratorio para que no produzcan la infección, pero que aún contiene muchos elementos que activan la respuesta inmune en el individuo. Desde su introducción en 1921, BCG se ha administrado a más de 3 mil millones de personas en el mundo, con alrededor de 115 millones de dosis anuales. Todavía se debate su eficacia, ya que si bien reduce el riesgo de la enfermedad miliar (la presente en varios órganos) y de la tuberculosis meníngea (la que afecta las capas que cubren el sistema nervioso central o meninges), con una eficacia mayor al 80% contra estas formas de la enfermedad, el rango de protección contra TB pulmonar va de 0 a 80%.
Además, una desventaja mayor es que no ayuda a prevenir la reactivación de la infección pulmonar latente, que es la principal fuente de diseminación bacilar. Existen diferencias entre distintas cepas BCG, lo que modifica su persistencia dentro del hospedero (individuo infectado) y, de este modo, se modifica también la presentación de antígenos (proceso que realizan algunas células del cual depende la respuesta efectiva del sistema inmune), con cambios en la eficacia de protección en modelos experimentales y en población humana.
Nuevas vacunas contra tuberculosis desarrolladas a nivel mundial
Gran parte de los candidatos a vacunas contra la tuberculosis se basan en el uso de variantes atenuadas -menos capaces o totalmente incapaces de producir enfermedad- de Mycobacterium tuberculosis. Entre ellas hay candidatos que no producen algunos lípidos; otras que dependen de aminoácidos o nucleótidos específicos, para poder multiplicarse; o bien aquellas que tienen eliminadas proteínas que controlan la producción de otras proteínas, como PhoP-un regulador global, que “prende” y “apaga” múltiples genes dentro de la bacteria. Otra opción explorada es expresar en Mycobacterium bovis BCG antígenos de Mycobacterium tuberculosis, o incluso BCG que produzca algunos compuestos que refuerzan la defensa inmunológica del ser humano.
Una opción más consistió en una mezcla de una proteína expresada durante la infección aguda, y otra involucrada en la infección crónica en ratones, en busca de controlar la tuberculosis latente. Además, por otro lado, con la misma intención, se modificó una cepa BCG para sobreexpresar antígenos cuya producción depende del regulador transcripcional de respuesta a limitación de oxígeno, denominado DosR.
El trabajo en CIATEJ para desarrollar vacunas contra tuberculosis
En mi grupo de trabajo hemos tomado como base la vacuna BCG actual y le eliminamos de su cromosoma un gen relevante en la multiplicación del bacilo en las células del sistema inmune denominadas macrófagos. Este proceso se logró mediante el “intercambio” (por un evento llamado recombinación homóloga) de ese gen, por otro de resistencia a un antibiótico. Encontramos que este cambio produce en el bacilo un aumento de la tolerancia al estrés, derivado de la combinación de pH ácido y de la presencia de NaNO2, que simularía aquél producido durante la infección. En ratones BALB/c con defensas intactas o inmunocompetentes, el uso de la cepa BCG construida en CIATEJ indujo una mayor proliferación de cierta población de linfocitos T (células necesarias para la contención del bacilo en las lesiones, lo que impide la diseminación de la enfermedad) que los obtenidos con BCG sin modificación. Finalmente, encontramos que una dosis de 1/3 de nuestra vacuna modificada, protege de manera similar a una dosis completa de BCG sin modificar, después de 26 semanas de infección, lo cual sugiere que nuestro candidato a vacuna podría resultar mejor que la disponible hoy en día.
Debo mencionar también que se han generado otras cepas BCG recombinantes en el CIATEJ, que han mostrado resultados prometedores en ensayos preliminares, respecto a la capacidad de proteger contra la infección progresiva en modelos de ratón. Así, estas candidatas requieren una mayor caracterización preclínica. También, merced a la necesidad de atender enfermedades crónico-degenerativas -como la diabetes-, o infectocontagiosas -como el VIH- que incrementan la susceptibilidad a la tuberculosis y son relevantes en México, tengo interés en evaluar el efecto de diversos candidatos vacunales en una población más susceptible, como son los pacientes diabéticos que son particularmente relevantes en México, para desarrollar una vacuna segura y efectiva.
Mario Alberto Flores Valdez fue alumno de doctorado en el IBt y su tutor fue el Dr. Edmundo Calva, entre 1999 y 2003. Actualmente es Director de Biotecnología Médica y Farmacéutica en el Centro de Investigación y Asistencia en Tecnología y Diseño del Estado de Jalisco (CIATEJ).